Госпитальеры, владевшие Родосом, вели себя иначе — они отказались платить дань туркам. Османская эскадра, посланная против Родоса в 1455 году, Действовала без особого успеха. Позднее, в 1480 году, Мехмед решительнее атаковал владения Ордена. Турки высадились на острове, осадили крепость, построили сложные механизмы, обстреливали стены из пушек. 28 июля начался генеральный штурм. 40-тысячное войско, неся с собой мешки для добычи и веревки для пленных, ринулось на крепостные валы, опрокинуло госпитальеров и водрузило турецкое знамя. Но в этот момент османский командующий адмирал Месих-паша приказал объявить, что грабеж воспрещается и что колоссальная казна Ордена должна принадлежать султану. Эффект был неожиданным: натиск турецких войск ослаб, осажденные собрались с силами и отбили приступ. Турки потеряли 9 000 убитыми и 14 000 ранеными и должны были снять осаду. Только в 1522 году они овладели Родосом.
В 1462 году Мехмед послал эскадру к острову Лесбос. Турки грабили страну, обращая жителей в рабство. После 27-дневной бомбардировки города правитель Лесбоса Никколо Гаттелузи сдался и, припав к ногам Мехмеда, уверял султана, что всю жизнь был его верным слугой. Однако ни покорность, ни даже принятие ислама не спасли Никколо: он был увезен в Стамбул, а затем брошен в тюрьму и задушен.
Лесбос стал турецким. Придавая победе большое значение, Мехмед торжественно отпраздновал покорение острова.
Через несколько лет, в 1470 году, пала венецианская колония Негропонт. По приказу султана был сооружен понтонный мост, соединивший Эвбею с материком, и по этому мосту турецкие войска переправились на остров. Венецианский флот не решился вмешаться. С помощью предателей, указавших слабые места в обороне крепости, турки сумели вступить в город, который защищали не только воины, но и женщины.
Негропонт был разграблен, жители перебиты или обращены в рабство. В 1479 году Венеция признала потерю Негропонта и ряда других островных владений и крепостей на побережье.
Если овладение островами Эгейского моря затянулось до середины 16-го столетия, то последние остатки Византийской империи на материке — Морея и Трапезунд — перешли под власть турок значительно скорее.
В июне 1460 года, торжествуя победу над Мореей, Мехмед посетил венецианские владения на Пелопоннесе, где его подобострастно встречали подданные Республики св. Марка. Морейское государство перестало существовать. Только неприступная крепость Монемвасия не была взята турками. Фома подарил ее римскому папе, который пытался удержать город с помощью каталонских корсаров, но в 1462 году там утвердились венецианцы.
Одновременно с Мореей в руки турок перешел и Трапезунд. Источником богатств Трапезунда, помимо традиционного виноделия, была торговля с Причерноморьем, Кавказом и Месопотамией. Через порты Трапезундской империи уходили корабли в Каффу, а старинные торговые дороги связывали страну с Грузией, Арменией и странами по Евфрату.
Разрозненные, оставленные без активной поддержки с Запада, парализованные страхом перед могуществом турецкого султана, последние греческие и латинские государства одно за другим переставали существовать. Лишь несколько островов, когда-то входивших в состав Византийской империи, сумели сохранить жалкую полунезависимость до середины 16-го столетия. Здоровье Мехмеда не было крепким. В тридцать лет он стал чрезмерно полнеть.
Слишком увлекавшийся плотскими наслаждениями, султан становился все более и более тучным. В 1479 году, когда Мехмеду было сорок, у него появилась опухоль на ноге, озадачившая врачей. К концу следующего года султан был явно больным человеком.
Весной 1481 года Мехмед переправился со своей армией в Азию и начал продвижение в южном направлении в ходе кампании, назначение которой в соответствии с его привычкой держалось в секрете. Возможно, он планировал лично возглавить еще один поход на Родос. Возможно, у него имелись планы относительно владений Мамлюка в Египте. Но по пути у Мехмеда началось сильное обострение колита, усилившее проявления подагры и артрита, от которых он мучительно страдал. Частный врач-перс султана дал ему лекарство, оказавшееся неэффективным и которое, как заявили его недруги, было чрезмерной дозой опиума, предписанной по указанию его сына Баязида. Когда Якуб-паша наконец добрался до постели своего господина, он объявил, что эта доза была фатальной. Ничего уже нельзя было сделать. Мехмед Завоеватель скончался 4 мая 1481 года, в час полуденной молитвы. Ему было 49 лет.