Одной из первых задач, которой Артузов занялся самостоятельно, стало проникновение в так называемый «Национальный центр» по борьбе с большевиками. Вышли на него случайно. Во время облавы на рынке задержали пятнадцатилетнюю девочку, которая безуспешно пыталась избавиться от револьвера. Она вывела на своего отца, некоего Бюрца, у которого обнаружили тайник со шпионскими донесениями и адресами явок. Напуганный Бюрц признался, что принимал участие в подготовке мятежа в Петрограде и был связным руководства «центра». Девочка к тому же рассказала о некоей «мисс». Та была задержана и допрошена Артузовым в очень мягкой интеллигентной форме. Она вывела на руководителя «центра», а тот, в свою очередь, на резидента английской разведки Дюкса. Так подтвердились подозрения о том, что все более или менее серьёзные подпольные организации замыкаются на спецслужбы стран Антанты.
Успех способствовал служебному росту Артузова, и вскоре он получил самостоятельный участок работы.
Главными силами, противостоявшими советской власти после окончания Гражданской войны, были белогвардейские эмигрантские организации, действующие при поддержке спецслужб стран Антанты. Исходя из этого и строилась работа ИНО — Иностранного отдела ВЧК-ОГПУ, одним из руководителей которого стал Артузов: изучение секретной деятельности контрреволюционных эмигрантских формирований, выявление их планов, установление филиалов и агентуры на советской территории, разложение организаций изнутри, срыв готовившихся диверсионно-террористических мероприятий.
Одним из первых успехов ИНО в 1921 году стала добыча шифров антисоветских организаций в Лондоне и Париже.
В начале 1921 года известный эсер-террорист Савинков создал за рубежом военную организацию «Народный союз защиты родины и свободы» (НСЗРиС). В России было выявлено и арестовано около пятидесяти активных членов «союза», вскрыты связи савинковцев с польскими и французскими спецслужбами, подготовка мятежа и вторжения на территорию России.
Учитывая опасность савинковского движения и лично Б. Савинкова, ИНО начал «игру», получившую название «Синдикат». Было легендировано создание на территории РСФСР филиала «союза», именовавшегося «Либеральные демократы» (ЛД). Он якобы был готов к решительным действиям против большевиков, но нуждался в опытном руководителе, каковым считал Бориса Савинкова. Начался активный обмен письмами. Савинков засылал в Москву агентов, которых арестовывали или перевербовывали, а иногда «не замечали», чтобы они по возвращении в Париж могли объективно доложить о деятельности ЛД.
«Игра» длилась три года, и она достаточно подробно описана в художественной и документальной литературе, показана в кино. Так что вряд ли есть смысл повторяться. Напомним лишь, что в августе 1924 года Савинков при нелегальном пересечении советской границы был арестован и предстал перед судом. 29 августа 1924 года Военная коллегия Верховного суда СССР вынесла ему смертный приговор, а с учётом его раскаяния сама же ходатайствовала о смягчении приговора. Расстрел был заменён десятью годами лишения свободы. Но 7 мая 1925 года, по официальной версии, Савинков покончил жизнь самоубийством, выбросившись из окна пятого этажа.
Почти одновременно с операцией «Синдикат» развёртывалась и операция «Трест», одним из руководителей которой был Артузов (о «Тресте» более подробно рассказано в очерке, посвящённом Марии Захарченко-Шульц).
В сферу деятельности Артузова входило множество других дел, в частности, организация нелегальной разведки за рубежом. Вот лишь пара примеров.
Одним из нелегалов Артузова стал Роман Бирк, эстонский офицер, который был завербован ещё при проведении операции «Трест» и с тех пор выполнил немало поручений разведки. Он сумел обосноваться в Германии, где завёл связи среди офицеров абвера и нацистской спецслужбы, а также в кругах, близких к правительству Папена. Информация от него поступала до 1934 года, когда ему пришлось покинуть Германию.
Агентом Артузова был и Николай Крошко (см. очерк о нём), деятельность которого способствовала разоблачению многих фальшивок и дипломатическому признанию СССР.
В январе 1930 года на заседании Политбюро Артузов докладывал о состоянии дел в разведке, о провалах и их причинах.
Летом 1931 года начальник ИНО Трилиссер ушёл на другую работу, и его место занял Артузов. В соответствии с указаниями Сталина он начал перестройку внешней разведки, задачи которой значительно расширились.