В 1705 году отец отправил Доменико в Венецию — совершенствоваться у видного композитора Ф. Гаспарини. При этом он снабдил сына рекомендательным письмом: «Его талант действительно вышел на простор, но это талант такого сорта, что не подходит для нашего города. Словом, я посылаю его подальше от Рима, потому что Рим — плохое место для музыки, пребывающей здесь в нищете. Этот мой сын — орленок, чьи крылья уже выросли, и ему не следовало бы сидеть дома без дела, а мне не следует препятствовать его полету. Он отправляется навстречу возможностям, которые откроются перед ним по мере того, как его узнают, — возможностям, которых сегодня ему напрасно было бы дожидаться в Риме».
Четыре года пребывания в Венеции многому научили Доменико. Занятия с Гаспарини, общение с прославленным педагогом и теоретиком, падре Бенедетто Марчелло, знакомство с Генделем позволили ему набраться опыта и смело смотреть в будущее. Вернувшись затем в Рим, он получил возможность испытать себя в необычном, возможно, первом в истории исполнительском конкурсе. Кардинал Оттобино устроил соревнование между Генделем и Скарлатти. Сначала друзья-соперники играли на клавесине, и многие ценители отдали предпочтение итальянцу, но затем настала очередь показать свое мастерство на органе, и тут Скарлатти первым признал превосходство соперника. Это, впрочем, не нарушило связывавших их дружеских уз.
Затем Скарлатти перебирается в Рим. Вскоре по приезде в «вечный город» он появился в «академии» Оттобони, где сблизился с Генделем, и эта дружба сохранилась на долгие годы.
Репутация Скарлатти-младшего позволила ему получить хорошее место, став руководителем капеллы польской королевы Марии Казимиры, жившей тогда в Риме. На сцене ее домашнего театра были поставлены его оперы, прозвучала и оратория, но большого резонанса они, судя по всему, не получили. Тем не менее карьера музыканта развивалась успешно. В 1713 году он стал ассистентом престарелого руководителя ватиканской капеллы Баи, а на следующий год тот умер, и Скарлатти возглавил капеллу, оставаясь во главе ее пять лет. Одновременно он исполнял и не слишком хлопотные обязанности капельмейстера португальского посольства при святой столице. Постепенно имя его становится известным пределами Апеннинского полуострова. Одна из опер композитора — «Нарцисс» — ставится даже в лондонском театре «Хеймаркет» в 1720 году.
В 1719 или 1720 году (точно неизвестно) в жизни композитора происходит событие, круто переменившее его судьбу: он переезжает в Лиссабон, куда его пригласили, чтобы возглавить капеллу португальского короля и одновременно давать уроки музыки принцессе Марии Барбаре. Позднее, в 1746 году, его воспитанница стала испанской королевой и переехала в Мадрид, взяв с собой и Доменико Скарлатти, получившего почетную должность «маэстро ди камара». Здесь он и провел свои последние годы. По имеющимся сведениям, покинув родину, композитор возвращался туда лишь дважды — в 1724 году, чтобы повидаться с больным отцом, и через четыре года, чтобы сыграть свадьбу с Марией Каталиной Джентиле.
В Испании слава Скарлатти достигла апогея. Там он написал большую часть тех произведений, которые навсегда обессмертили его имя, — фортепианных (клавирных) сонат. Здесь он приобрел и талантливых учеников, воспринявших его принципы, и создал свою школу, к которой принадлежали выдающиеся музыканты, в том числе высокоодаренный испанец Антонио Солер.
Но Испания, ставшая его второй родиной, не оправдала его надежд. Ни блистательное мастерство, ни придворная служба и покровительство имущих, ни громкая слава артиста не принесли Скарлатти достатка и спокойной, обеспеченной жизни. С наступлением старости и болезни королевский двор, так расточительно и эгоистично эксплуатировавший его гений, отвернулся от него. Сказались и последствия его рассеянной жизни. Он умер в Мадриде 23 июля 1757 года в бедности, оставив без средств к существованию большую семью.
Музыку Скарлатти отличают, прежде всего, динамический напор и небывалая острота чувственных ощущений. Для подтверждения этого можно привести слова самого композитора, которые сохранил Верней: «Скарлатти часто говорил… что в его пьесах нарушены все правила композиции, — он сам хорошо знает об этом. И далее он спрашивал: разве его отклонения от нормы оскорбляют ухо? И, получив отрицательный ответ, продолжал: талантливый человек, по его мнению, не должен ничего бояться, кроме того, чтобы доставить неудовольствие чувству, ибо чувство — это единственный критерий музыки». Верней делает следующую сноску к этой примечательной цитате: «До его эпохи глаз был высшим судьей в музыке. Скарлатти же поклоняется только уху».