В 1934 году он вернулся на действительную службу в войска в качестве командира 4-го горно-стрелкового батальона 6-го артиллерийского полка. В том же году он получил звание оберст-лейтенанта. Через два года Зейдлитц становится командиром полка, который был переименован в 22-й артиллерийский.
Начало Второй мировой войны Зейдлитц встретил на голландской границе, где ему поручили командование 102-й артиллерийской частью. В 1940 году он получает под свое командование 12-ю Мекленбургскую пехотную дивизию и производится в чин генерал-майора. Вместе с дивизией он участвует во Французской кампании, во время которой награжден Рыцарским крестом за успешные действия вверенной ему части. Во Франции он находился и после капитуляции в составе оккупационных сил. Затем его дивизия была переброшена в Нидерланды и далее в Польшу.
22 июня дивизия Зейдлитца вторглась на территорию Советского Союза в составе армии вермахта. В первые месяцы войны с СССР его дивизия отличилась во многих сражениях, и в декабре 1941 года Зейдлитц был произведен в генерал-лейтенанты. Затем он был вызван в Берлин, где Гитлер лично наградил его дубовыми листьями к Рыцарскому кресту. Зейдлитц был оставлен в резерве фюрера и стал выполнять обязанности офицера Ставки.
В начале 1942 года он снова был отправлен на Восточный фронт. Под его командованием были 5-я стрелковая, 122-я и 129-я пехотные дивизии. В их задачу входила помощь 2-му корпусу по выходу из окружения под Демянском. С этой задачей Зейдлитц справился прекрасно. Но положение немецких частей в этом районе было очень уязвимым, и единственным выходом в такой ситуации было отступление. Благоразумность такого решения понимали все – и Кюхлер, командующий группой армий «Север», и Гальдер, начальник штаба сухопутных войск, но Гитлер своей санкции на отступление не дал. Он хотел использовать выступ под Демянском для будущего контрнаступления, и никакие аргументы о том, что эта болотистая, поросшая лесом местность непригодна для танковой атаки, не могли переубедить его. Почти год объединенные со 2-м корпусом дивизии Зейдлитца удерживали этот выступ, отражая многочисленные атаки советских частей. Предполагаемое наступление так и не было предпринято, а выступ был ликвидирован после поражения немецких войск под Сталинградом.
В мае 1942 года Зейдлитц был назначен командиром корпуса, входившего в состав 6-й армии Паулюса. Летом того же года он был произведен в генералы артиллерии. Его корпус участвовал во втором сражении за Харьков, где ему вместе с 17-м корпусом Холлидта удалось удержать превосходящие в несколько раз по численности части Красной армии до подхода 1-й танковой армии фон Клейста. Сражение закончилось окружением советских войск: в плен были взяты более 200 тысяч солдат, уничтожено 1250 танков и более 2 тысяч орудий.
Во время наступления на Сталинград удача изменила корпусу Зейдлитца. Начав штурм города 7 сентября, его войска продвигались крайне медленно, так как им приходилось отражать постоянные контратаки частей Красной армии и, кроме того, продвижение было затруднено преградами и завалами, которые приходилось расчищать. К 13 сентября Зейдлитц взял Мамаев курган, но это только усилило сопротивление частей РККА. Когда же возможность окружения 6-й армии Паулюса стала реальной, Зейдлитц, несмотря на приказ Гитлера стоять до последнего, стал настаивать на немедленном прорыве и отступлении. Но Паулюс отверг несанкционированный план прорыва, сказав: «Я не могу идти против воли Гитлера и не могу двинуться без его разрешения».
Зейдлитц не подчинился приказу и решил отвести большую часть своих войск из-под удара, сохранив ее для будущего прорыва. Но сделать этого ему не удалось, так как, заметив перемещение, советские войска атаковали отходившие части, нанеся им серьезный урон.
За неподчинение приказу Зейдлитца хотели привлечь к суду, но Паулюс не стал заводить дело.
Решение не уходить из Сталинграда означало конец для 6-й армии. Спасти ее мог только командующий, который отважился не подчиниться приказу фюрера. Зейдлитц, и не только он, рекомендовали Паулюсу идти на прорыв. В корпусе Зейдлитца было уже уничтожено все лишнее снаряжение, которое мешало бы на марше. Но Паулюс остался непреклонен.
В начале января 1943 года советское командование предложило Паулюсу сдаться, но он даже не ответил на ультиматум. После очередного наступления частей Красной армии Зейдлитц сам предложил Паулюсу сдать город, но Паулюс снова ответил отказом. Тогда Зейдлитц отдал приказ по своему корпусу, разрешающий сдаваться в плен, если станет ясно, что сопротивление бесполезно. Сам Зейдлитц попал в плен 30 января.