Военная карьера Михаила Воротынского началась поздно. Попав вместе с другими Воротынскими «в опалу», Михаил, как и его братья, несколько лет провел в темнице. Но в 1543 году он уже служит воеводой пограничного города Белева. В 1544 году Михаил Воротынский упоминается в качестве воеводы Большого полка и наместника в Калуге, но участия в боевых действиях не принимает. Набег крымских татар на Рязань был отражен местными воеводами без помощи больших полков.
В середине 40-х годов воеводу Михаила Воротынского переводят на «Казанскую краину», куда переносится центр тяжести борьбы с татарами. В 1545 году воевода Михаил Воротынский стоял в Васильсурске, построенном в 1522 году в устье реки Суры. В 1547 году он был воеводой полка Правой руки в войске, ходившем на Казань. В 1549 году, являясь воеводой Левой руки, стоял в Ярославле. В следующем году он служил наместником в Костроме, но уже в июле срочно был отозван в Коломну и пошел с другими воеводами к Рязани стеречь крымцев.
«Приговор» 1552 года о казанском походе сообщает, что «в Большом полку воеводы боярин князь Иван Федорович Мстиславский да слуга князь Михаил Иванович Воротынский», и это свидетельствует о том, что Михаил Воротынский занимает второе место в военной иерархии Российского государства.
Местом сбора войск, принимавших участие в походе на Казань, была назначена Коломна, откуда можно было как идти на Казань, так и быстро перебросить полки на юг, на «крымскую краину». На Казань было решено идти, лишь получив достоверные сведения о намерениях крымского хана.
22 июня 1552 года воеводы получили известие о нападении крымцев на Тулу. Гарнизон города пока отбивал все приступы. На помощь поспешили воеводы с быстрыми конными ратями. Крымский хан Девлет-Гирей принял их за передовые отряды всего русского войска и бежал, бросив обозы. В отражении набега Девлет-Гирея участвовал и Михаил Воротынский. Более того, в полках, отгонявших крымцев, не было воевод старше его чином. Скорее всего, именно он и возглавлял посланные к Туле полки.
А в июле из Тулы в Коломну пришли вести, что хан «пошел невозвратным путем», то есть не собирался попытать счастья еще раз. Теперь можно было начинать Казанский поход.
В начале июля русское войско по двум маршрутам – через Владимир и Муром и через Рязань и Мещеру – двинулось к Свияжску, находившемуся в двадцати пяти километрах от Казани Получив здесь заранее заготовленные боеприпасы, продовольствие и пушки, войска начали переправу через Волгу. За два дня на судах и плотах были перевезены многие десятки тысяч воинов, тяжелые пушки, ядра и порох.
19 августа началась осада Казани. Русское войско осадило город со всех сторон. На Арском поле разбили лагерь Большой и Передовой полки. Левее, за речкой Булак, стоял Царский полк, в котором находилась ставка Ивана Грозного.
Для успешной осады города было необходимо установить как можно ближе к его стенам туры и бревенчатые палисады, под прикрытием которых могли вести огонь пушки. Против Арских и Царевых ворот установкой туров руководил «большой воевода» Михаил Воротынский. Казанцы не раз совершали вылазки, чтобы помешать проведению осадных работ. Во время одной из таких вылазок, ночью, разгорелся жестокий бой. Михаил Воротынский сражался в первых рядах и получил несколько ран. Казанцев все же удалось сбросить обратно в ров, туры не пострадали.
29 августа установленные за турами пушки начали обстреливать Казань «стенобитным боем и верхними пушками огненными». Непрерывно велись подкопы под стены и башни. Удалось обнаружить и взорвать подземный ход, по которому казанцы ходили за водой. Еще раньше перегородили плотиной и отвели от города речку Казанку. На Арском поле была выстроена деревянная башня высотой 13 метров. Установив на ней пушки, башню подкатили к стене между Арским и Царевыми воротами.
30 сентября был предпринят первый штурм Казани. Против Арских ворот взорвали подкоп. Воевода Михаил Воротынский повел воинов Большого полка на приступ. Была захвачена Арская башня, передовые отряды завязали бои на улицах города. Михаил Воротынский слал гонцов к царю, прося помощи и настаивая на общем штурме. Но другие воеводы оказались не готовыми к приступу, из города пришлось уйти. Тем не менее Арская башня осталась в руках ратников Большого полка.
Весь день 1 октября по городу били «большие пушки». Со всех сторон ратники несли к стенам города хворост и землю, заваливая рвы. Были закончены подкопы под Ногайские ворота и под стену неподалеку от Арских ворот.