Еще со времен великого князя Ивана III казанские татары часто устраивали опустошительные набеги на русские земли. Хотя Казань и находилась в зависимости от Москвы, но зависимость эта была весьма непрочной. Так и в 1552 году русское войско вновь было собрано для решительной битвы с казанцами. В это же время на южные русские земли пришло и войско крымского хана, которое дошло до Тулы и осадило город. Иван IV остался с основными силами под Коломной, а на выручку Тулы послал 15-тысячное войско под командованием Курбского и Щенятева. Русские войска появились перед ханом неожиданно и заставили его поспешно отойти в степь. Но под Тулой оставался еще большой отряд крымцев, который грабил окрестности города, не зная, что хан увел основные силы. Курбский решил напасть на этот отряд, хотя имел вдвое меньшее число воинов. Битва продолжалась «полдве годины» (полтора часа) и закончилась полной победой Курбского. Половина 30-тысячного отряда крымцев пала в сражении, другие были взяты в плен либо погибли при преследовании или переправе через реку Шиворонь. Кроме пленных русским досталось много военных трофеев. Сам Андрей Михайлович храбро сражался в первых рядах воинов и в ходе битвы был несколько раз ранен – «ему изсекли голову, плеча и руки». Но, несмотря на ранения, через восемь дней он уже был в строю и выступил в поход. Двигался он к Казани через рязанские земли и Мещеру, ведя войска по лесам, болотам и «дикому полю», прикрывая основные силы от нападения степняков.
Под Казанью Курбский вместе с Щенятевым возглавили полк Правой руки, который расположен был на лугу за рекой Казанкой. Находясь на открытом месте, полк сильно пострадал от стрельбы из осажденного города, да еще ему приходилось отражать нападения черемис с тыла. Во время штурма Казани 2 сентября 1552 года Курбскому было поручено «охранять» Елбугины ворота, чтобы не дать возможность осажденным уйти из города, куда уже ворвались ратники Большого полка. Все попытки казанцев пробиться через ворота были Курбским отражены, лишь 5 тысяч смогли выйти из крепости и стали переправляться через реку. Андрей Михайлович с частью своих воинов бросился за ними и несколько раз отважно врубался в ряды неприятеля, пока тяжелое ранение не заставило его покинуть поле боя.
Через два года он снова был в казанской земле, посланный туда для усмирения мятежа. Поход этот был очень трудным, приходилось вести войска без дорог и воевать в лесах, но с задачей Курбский справился, вернувшись в Москву победителем татар и черемис. За сей ратный подвиг Иван IV пожаловал его чином боярина. С того времени Андрей Михайлович становится одним из ближайших к царю людей. Он сблизился с партией реформаторов – Сильвестра и Адашева, и вошел в Избранную раду – правительство царских «советников, мужей разумных и совершенных».
В 1556 году Курбским была одержана новая победа в походе против черемис. По возвращении он назначается воеводою полка Левой руки, стоящего в Калуге для охраны южных рубежей от крымских татар. Затем вместе с Щенятевым Курбский был направлен в Каширу, где принял под командование полк Правой руки.
Начавшаяся война с Ливонией вновь привела Курбского на поля сражений. В начале войны он возглавил Сторожевой полк, а затем, командуя Передовым полком, он участвовал во взятии Нейгауза и Юрьева (Дерпта). Вернувшись в Москву в марте 1559 года, Курбский был направлен на защиту южных границ от крымских татар. Но вскоре начались неудачи в Ливонии, и царь снова вызывает Курбского и назначает его начальствовать над всеми войсками, сражающимися в Ливонии. Новый командующий действовал энергично. Он не стал дожидаться подхода всех русских дружин и первым напал на ливонский отряд под Вейсенштейном (Пайде), одержав победу. Затем он принимает решение дать бой главным силам противника, которые возглавил сам магистр Ливонского ордена. Обойдя основные силы ливонцев по болотам, Курбский не стал ждать. И как писал сам Курбский, ливонцы «яко гордые стояли на широком поле от тех блат (болот), ждущие нас к сражению». И хотя время было ночное, русские войска завязали перестрелку с противником, которая переросла вскоре в рукопашную схватку. Победа снова была на стороне русского оружия.
Дав войску десятидневную передышку, Курбский повел войска дальше. Подойдя к Феллину и спалив предместья, русские войска осадили город. В этом сражении в плен был взят ландмаршал ордена Филипп Шаль фон Белль, который спешил на помощь осажденным. Важный пленник был отправлен в Москву, и с ним Курбский направил письмо царю, в котором просил не казнить ландмаршала, потому что он «муж не токмо мужественный и храбрый, но и словества полон, и остр разум, и добро память имуща». Эти слова характеризуют благородство Курбского, умевшего не только хорошо сражаться, но и с уважением относиться к достойному противнику. Правда, ландмаршалу ордена заступничество Курбского не помогло. По приказу Ивана IV он все-таки был казнен. Да что говорить о командующем войсками противника, когда к тому времени правительство Сильвестра и Адашева пало, и царь казнил одного за другим своих советников, сподвижников и друзей без всякого к тому основания.