Эти мечты рассеялись, когда брат назначил его правителем Нидерландов. Вначале дон Хуан сумел завоевать расположение голландцев, помнивших его отца, к которому они всегда относились с большой симпатией, но затем ситуация осложнилась.
Незадолго до прибытия Хуана в Нидерланды в Генте 8 ноября 1576 года было заключено соглашение между католическими и двумя кальвинистскими провинциями (Голландией и Зеландией) о борьбе за изгнание испанских войск и уничтожение порядков, заведенных здесь герцогом Альбой и его преемниками. От дона Хуана требовалось одобрение этого соглашения и удаление из Нидерландов испанских войск. Лишь после этого он мог быть признан королевским наместником Нидерландов. Вильгельм Оранский вначале советовал арестовать дона Хуана, а затем оставил это намерение и теперь лишь вредил его авторитету.
В январе 1577 года дон Хуан заключил с Генеральными штатами так называемую Брюссельскую унию, преобразованную в феврале в «постоянный эдикт», по которому подтверждалось Гентское соглашение, восстанавливались права и вольности 17 провинций, утверждались права принца Оранского в качестве штатгальтера Голландии и Зеландии. Дон Хуан лишь требовал взамен господствующего положения для католической религии.
В мае 1577 года дон Хуан торжественно въехал в Брюссель, восторженно встреченный голландским населением. Однако скоро он стал тяготиться своим положением и мечтал поскорее уехать из Нидерландов «от этих величайших негодяев, которые скорее им управляют, чем он ими», как он писал в одном письме. Дон Хуан просил Филиппа II прислать ему замену, а Генеральным штатам объявил, что нужно подождать с отъездом испанских солдат. Эти солдаты были нужны ему для воплощения в жизнь его планов освобождения Марии Стюарт.
В своих планах он натолкнулся на препятствия как в лице Генеральных штатов, требовавших скорейшей эвакуации испанских солдат, так и в лице Филиппа II, который не желал, чтобы дон Хуан ради своих абсурдных замыслов уходил с занимаемого им поста. Его доверенный секретарь Эскобедо (тайный агент Филиппа II) вступил в тайные переговоры с любимцем короля Антонием Перецем и через него старался повлиять на короля. Однако Перец, сохраняя преданность своему монарху, выдавал все тайны дон Хуана и тем самым настроил его против брата.
Наконец Филипп II потерял терпение и приказал испанским войскам оставить Нидерланды. Это привело к крушению всех замыслов дона Хуана, который пытался до последнего удержать испанские войска в Нидерландах, вынашивая новые планы: захватить в союзе с Гизами короны Испании и Франции или, пользуясь болезнью своего брата, захватить в свои руки правление королевством. Он даже затеял переписку с английской королевой Елизаветой, мечтая с помощью брака с ней получить британскую корону.
Безрассудные действия брата возбуждали все большее недовольство Филиппа II, который предпочитал держать его в Нидерландах, окружив своими шпионами, доносившими о каждом его шаге.
И лишь в одном испанский король сумел найти общий язык с правителем Нидерландов – в стремлении избавиться от принца Вильгельма Оранского. Однако дон Хуан пока не находил подходящего исполнителя для своих замыслов.
Все шло к полному освобождению Нидерландов от испанского владычества. Генеральные штаты уже не обращали внимания на королевского наместника, Голландия и Зеландия отказывались признавать Нантский эдикт, а принц Вильгельм Оранский готовил войну против Испании.
В больших городах Нидерландов городская армия оскорбляла не только свиту правителя, но и его самого, дело доходило до открытых нападений на дона Хуана. Он снова послал в Мадрид Эскобедо и потребовал у своего брата возвращения в Нидерланды испанских войск и предоставления больших денежных средств, обещая навести в Нидерландах порядок.
В июле 1577 года немногочисленная, но хорошо организованная армия (22 тысячи человек) выступила из Люксембурга под командованием дона Хуана и 24 июля овладела Намюром и Шарльмоном. Создался плацдарм, удобный для дальнейшего наступления на Нидерланды. Однако это имело совершенно противоположные последствия: католическое дворянство Нидерландов, ранее поддерживавшее дона Хуана, теперь перешло на сторону Генеральных штатов и потребовало его отзыва из Нидерландов.
Король назначил вместо дона Хуана Маргариту Пармскую, но Генеральные штаты уже сами призвали в генерал-губернаторы эрцгерцога Матвея и заключили союз с королевой Елизаветой Английской.