В 1928 году выходит первый полнометражный фильм Уайлера «Кто-нибудь из вас видел Келли?». Съёмки велись на улицах Нью-Йорка, что придало фильму поразительную достоверность. Комедия пользовалась успехом не только в США, но и в Европе.
В 1933 году Уайлер получает первую режиссёрскую категорию и право выбора сценария. Первым делом он перенёс на экран пьесу Элмера Райса «Адвокат». Ведущую роль в фильме исполнил знаменитый актёр Джон Бэрримор. Когда эпизод не получался, они делали до двадцати пяти дублей. Для Голливуда это была сенсация.
Истинное рождение Уайлера — большого мастера американского кино — происходит при создании «Додсворта» (1936) по роману Синклера Льюиса. Заслуживший репутацию «актёрского» режиссёра, он и на этот раз удачно выбрал исполнителей главных ролей. Необычность и новизна моральных проблем, яркость образа героини и достоверная обстановка принесли заслуженную славу этой картине.
В 1937 году выходит ещё одна незабываемая лента Уайлера — «Тупик». Впервые в американском кино было заявлено, что бандитизм и проституция порождаются самими условиями существования.
Вместе с оператором Толандом Уайлер снял фильм в едином стиле: плоский жёсткий свет, тусклые серые тона и полутона, глубокие чёрные тени придавали и без того тяжким событиям мрачный колорит.
После «Тупика» Уайлер создаёт две исторические мелодрамы — «Иезавель» (1938) и «Грозовой перевал» (1939), вестерн «Человек с Запада» (1940) и экзотическую мелодраму «Письмо» (1940) по мотивам одноимённого рассказа С. Моэма.
Актриса Бетт Дэвис, получившая «Оскара» за роль в фильме «Иезавель», писала об Уайлере: «Он сотворил моё исполнение… Он помог мне увидеть мои потенциальные возможности. Он сотворил сценарий. Он сотворил отличную картину. И всё это сделал Уайлер…»
«Грозовой перевал» имел большой успех во многом благодаря романтическому герою в исполнении Лоренса Оливье. Картину рекламировали как «самую странную любовную историю, когда-либо рассказанную на экране».
В 1942 году Уайлер экранизировал роман английского писателя Джеймса Хилтона «Миссис Минивер». Это драматическая история о судьбе простой английской семьи во время войны.
Самой сильной в фильме является сцена, где священник произносит гневную проповедь в полуразрушенной церкви. Текст проповеди, сочинённый режиссёром, перепечатали в нескольких журналах и, по указанию Черчилля, распространили на оккупированных территориях. Даже Геббельс назвал «Миссис Минивер» блестящим примером пропагандистского фильма и призвал своих кинематографистов перенимать ценный опыт.
Зрители сочувствовали героям этой картины, проливали слёзы. Отдел курьёзной статистики объявил, что в залах кинотеатров, где демонстрируется «Миссис Минивер», остаётся больше забытых носовых платков, чем после самых душещипательных мелодрам.
Картина получила шесть «Оскаров». Уайлер был признан лучшим режиссёром года. Правда, статуэтку «Оскара» приняла его жена — Уильям находился в это время на фронте. В качестве документалиста его направили в ВВС США.
Первая военная лента Уайлера «Мемфисская красотка» (1943) рассказывала о действиях американских бомбардировщиков. По распоряжению Франклина Рузвельта фильм бесплатно демонстрировался в 12000 кинотеатрах Америки. Признание получили и другие документальные работы Уайлера.
За проявленное мужество Уайлер получил «Медаль военно-воздушных сил» (1943), а в конце войны — французский орден Почётного легиона. От шума моторов он почти потерял слух.
Не остался Уайлер без наград и в кино. Свой второй «Оскар» режиссёр получил за фильм «Лучшие годы нашей жизни» (1946) по роману Мак-Кинли Кантора «Слава для меня». Эта картина в стиле итальянского неореализма посвящена трудным судьбам демобилизованных солдат в послевоенной Америке.
Драма Уайлера была удостоена семи «Оскаров» и стала одним из кассовых рекордсменов года.
Французский кинокритик Андре Базен первым отметил, что отсутствие броских выразительных средств в фильмах Уайлера определяет неповторимый стиль этого мастера, который сравним со стилем Стендаля.
В 1953 году на экраны выходит современная сказка «Римские каникулы» — история о том, как принцесса некоего государства влюбилась в журналиста. День, который они провели вместе в Вечном городе, стал глотком счастья и свободы для них обоих. Режиссёр говорил, что его фильм способен пробудить светлые чувства даже в самых чёрствых душах.