Трюффо был одержим кинематографом, он буквально бросался на фильмы: «Я потерял в кино около четырёх тысяч часов, которые мог бы посвятить литературе». При этом юный киноман вёл дневник, куда в алфавитном порядке заносил все просмотренные им фильмы.
В начале 1952 года Трюффо устраивается на работу в киноотдел министерства сельского хозяйства. Чуть позже началось его сотрудничество с журналом «Кайе дю синема». В качестве профессионального критика он опубликовал в разных изданиях более сотни статей, обзоров, рецензий и интервью, а кроме того, писал сценарии и в качестве соавтора сотрудничал с Роберто Росселлини.
Трюффо снимает фильм «Шпанята» («Озорники») по собственному сценарию. Его герои — юные обитатели парижского двора, которые подглядывают за привлекательной молодой женщиной и её дружком. В финале дружка, промышлявшего тёмными делами, убивают. Для ребят это первое соприкосновение с жестоким миром.
На Венецианском кинофестивале Трюффо познакомился с дочерью крупного продюсера Игнаса Моргенштерна. В 1957 году он сочетается с Мадлен браком. Именно благодаря финансовой помощи Моргенштерна ему удаётся снять полнометражный фильм «400 ударов» (1958).
В то время во французском кино поднялась шумная «новая волна», принёсшая на своём гребне десятки режиссёрских дебютов, в числе которых оказались и «Шпанята». На экранах появился молодой герой, превыше всего ставящий свободу, искренность чувства. Из-за скудости средств режиссёры переносили действие на улицы и на природу. «Новая волна» схлынула уже к началу 1960-х годов, вписав в историю французского кино не так уж много имён. Имя Франсуа Трюффо в ней осталось.
«400 ударов» — самый личный и, возможно, лучший фильм Трюффо. По сюжету — это история злоключений тринадцатилетнего парижского школьника Антуана Дуанеля, на которого обрушиваются все «четыреста ударов» судьбы. Судья по делам несовершеннолетних, с согласия родителей, выносит решение поместить его в исправительный дом для малолетних преступников; там установлен очень жёсткий режим. Однажды, в выходной день, Антуан убегает отгула и мчится со всех ног к морю…
В главной роли фантазёра, которому так хочется понимания и тепла, снялся Жан-Пьер Лео.
В дальнейшем режиссёр не раз возвращался к своему герою, Антуану Дуанелю, прослеживая его судьбу: в новелле из фильма «Любовь в 20 лет» (1962), в «Украденных поцелуях» (1968), «Семейном очаге» (1970). Содружество Трюффо и Лео продолжалось два десятилетия — в 1978 году уже тридцатичетырёхлетний актёр в последний раз сыграл Антуана в «Ускользающей любви».
После «400 ударов» Трюффо снимает фильм «Стреляйте в пианиста» (1960), выстроенный по законам детектива. Исполнитель главной роли Шарль Азнавур создал по-своему трагический образ пианиста-неудачника, весь жизненный путь которого отмечен гибелью близких ему людей.
Несомненной творческой удачей Трюффо стал фильм «Жюль и Джим» (1962) — экранизация романа Анри-Пьера Роше, тонкой и грустной истории взаимоотношений двух друзей — француза и немца — и женщины, которую они любят «несчастной» любовью. В этой ленте сказалось пристрастие режиссёра к стилизации и тонкому воспроизведению примет жизни прошлых лет.
Франсуа снимал фильмы, читал сценарии, руководил кинокомпанией и… заводил любовные романы. Он часто повторял, что «подобно Гитлеру и Сартру, не терпит мужское общество после семи часов вечера…»
Во время съёмок ленты «Жюль и Джим» режиссёр увлёкся Жанной Моро, игравшей героиню любовного треугольника. Роман был бурным и недолгим. Моро бросила Трюффо. Утешился он с Джулией Кристи, которая снималась у него в фильме «451 градус по Фаренгейту». Однако когда заканчивалась работа над картиной, Франсуа часто утрачивал интерес к своим актрисам: «Я становлюсь обольстителем, лишь когда снимаю». Но бывали исключения.
На главную роль в фильме «Сирена „Миссисипи“» по роману У. Айриша режиссёр пригласил Катрин Денёв. До этого он снял её сестру Франсуазу Дорлеак в «Нежной коже» (1965).
Работу над фильмом прервала страшная трагедия. 26 июня 1967 года Франсуаза заживо сгорела в автомобильной катастрофе. Трюффо тяжело перенёс смерть актрисы, с которой его связывали близкие отношения. Запаянный цинковый гроб произвёл на режиссёра такое удручающее впечатление, что он решил больше никогда не участвовать в похоронах.
Подготовительный период в работе над «Сиреной „Миссисипи“» затянулся, и только 1 декабря 1968 года на острове Реюньон была разбита тарелка «на счастье». Трюффо и Денёв много времени проводили вместе. В ходе съёмок всей группе стало ясно, что между актрисой и режиссёром возникли любовные отношения.