Но Северная Италия была владением Габсбургов, и ее захват привел к франко-испанской борьбе. Франко-испанское соперничество определило весь характер войны. В войну втянулись Англия и Турция, что создавало предпосылки дальнейшего расширения противоречий между государствами Западной Европы.
Второй период итальянских войн (1509–1515) вновь привел к оживлению военных действий в Северной Италии. Завоевание Северной Италии должно было способствовать укреплению внешнеполитического положения Франции. Самыми крупными сражениями второго периода войны являются бои при Аньяделло и Равенне. Венеция, римский папа и испанский король заключили союз, названный «Священной лигой», чтобы совместными усилиями изгнать французов из Италии. Французы вновь потерпели поражение, так как перед абсолютным превосходством сил даже стратегический гений оказался бессильным.
В третий период итальянских войн (1521–1559) Северная Италия снова становится главным театром военных действий. Этот период включает шесть войн, растянувшихся на 38 лет.
Испанский король, он же германский император Карл V, стремился изгнать французов из Милана и перенести военные действия во Францию. Но вторжение во Францию ему не удалось. Напротив, французский король Франциск I перешел Альпы и занял Милан, хотя гарнизон цитадели Милана продолжал оказывать сопротивление.
Карл V привлек на свою сторону англичан, римского папу, Мантую и Флоренцию. Союзниками французского короля выступали Венеция и Швейцария.
После Милана французы осадили Павию, которую обороняли испанцы и немецкие ландскнехты. Попытки штурма укрепленного города успеха не имели, поэтому Франциск решил овладеть Павией с помощью блокады. Для этого была возведена контрвалационная линия. По одним данным блокада продолжалась два месяца, по другим — четыре месяца. Гарнизон и жители города, несмотря на острый недостаток продовольствия, держались стойко.
Для деблокады Павии восточнее города были сосредоточены отряды ландскнехтов и испанцев под общим командованием Пескары. В имперском войске насчитывалось около 20 тысяч пехотинцев (из них 12 тысяч ландскнехтов). Значительное число испанских стрелков и частично немецкие ландскнехты были вооружены новым, усовершенствованным ручным огнестрельным оружием — мушкетами.
Разгадав намерения неприятеля, Франциск приказал устроить циркумвалационную линию, северным участком которой явилась кирпичная стена Охотничьего парка, находившегося на северных подступах к городу. Лагерь французов был переведен к востоку от Павии, так как противника ожидали с этого направления. С западной стороны города находился арьергард под командованием герцога Алансонского. Основную силу французского войска составляла швейцарская пехота, которая насчитывала около 8 тысяч человек. Кроме того, у Франциска было около 5 тысяч нижнегерманских наемников, так называемая «черная банда». Всего имелось около 20 тысяч пехотинцев и 53 орудия. В коннице и артиллерии превосходство было на стороне французов.
Имперское войско под командованием Пескары, как и ожидалось, подошло к Павии с востока и расположилось в укрепленном лагере. Передовые его части укрепились в 100 м от восточного участка циркумвалационной линии французов. Это привело к ослаблению бдительности в отношении северного ее участка.
Франциск I решил держаться оборонительного способа действий, так как рассчитывал на мощь своих укреплений, а еще больше — на развал войска имперцев, где наемники долгое время не получали жалованья. Действительно, наемники-ландскнехты требовали выплаты положенных им денег, угрожая неповиновением. Отдельные их отряды уже начали уходить.
Пескара должен был торопиться. Его решение вступить в бой было продиктовано именно этим обстоятельством, а не тактической обстановкой. Он решил прорвать циркумвалационную линию французов на северном ее участке, за которым не велось даже наблюдения. Местность здесь считалась неудобной для действий колонн пехоты и тем более для действий конницы. Она представляла собой холмистый луг, заросший кустарниками и отдельными большими деревьями. Парк пересекали несколько ручьев. Кроме того, беспрерывные ночные атаки имперцев на различных участках циркумвалационной линии отвлекали французов и усыпляли их бдительность.
В темную ночь с 23 на 24 февраля незаметно для французов васта-Доры — испанские саперы — пробили в кирпичной стенке три бреши, используя для этого тараны, ломы, кирки и другой инструмент. Тогда же войско имперцев выступило из своего лагеря и через пробитые в стенке бреши устремилось в Охотничий парк. Войско наступало тремя колоннами. Впереди шли 3 тысяч мушкетеров (испанцы и частично ландскнехты), за ними двигалась кавалерия, третью колонну составляли главные силы пехоты — ландскнехты.