После Пёрл?Харбора в декабре 1941 года Спрюэнса назначили командовать соединением крейсеров. Действуя в авианосном соединении Хэлси, он 1 февраля 1942 года обстреливал атолл Вотье, в начале марта — атолл Уэйк, прикрывал авианосное соединение во время налета на Токио и в других операциях. В июне 1942 года, после того как Хэлси отправился на лечение, 16?е оперативное соединение принял Спрюэнс. Практически сразу его силы были вовлечены в крупнейшее сражение.
Американская разведка установила, что японцы в начале июня намерены атаковать атолл Мидуэй и нанести вспомогательный удар по Алеутским островам. Американские силы в районе Мидуэя были сформированы в 16?е оперативное соединение Спрюэнса (авианосцы «Энтерпрайз» и «Хорнет» с эскортом) и 17?е оперативное соединение Флетчера (авианосец «Йорктаун» с эскортом), против которых японцы сосредоточили главные силы флота адмирала Ямамото (7 линкоров и авианосец с охранением), ударное соединение вице?адмирала Нагумо (4 авианосца с прикрытием) и оккупационное соединение вице?адмирала Кондо. 3 июня американская базовая авиация с Мидуэя обнаружила десантные и главные силы противника в 500 милях от атолла и нанесла несколько ударов почти без ущерба для японцев. Утром 4 июня базовым самолетам пришлось выдержать атаку японских самолетов с авианосцев. Затем они сами пытались атаковать авианосное соединение Нагумо, но безуспешно. Вскоре сражение превратилось в дуэль авианосцев.
Американцы первыми обнаружили японские авианосцы, однако атаки самолетов с «Энтерпрайз», «Хорнет» и «Йорктаун» окончились безуспешно: часть торпедоносцев, посланных на предельную дальность, не нашла цель, а часть была истреблена японскими истребителями, не нанеся противнику ущерба. Однако торпедоносцы отвлекли внимание авиационного прикрытия противника и позволили пикирующим бомбардировщикам с «Энтерпрайза» и «Йорктауна» успешно атаковать «Сорю», «Кага» и «Акаги». Все 3 авианосца загорелись и пошли ко дну. Однако шедший в стороне «Хирю» не был поврежден и смог нанести контрудар. Японские пикирующие бомбардировщики и торпедоносцы добились попаданий 3 бомб и 2 торпед в «Йорктаун», вызвав пожары. Флетчер приказал остаться с ним эсминцу и потопить корабль в случае угрозы захвата. В свою очередь, бомбардировщики «Энтерпрайза» атаковали «Хирю» и вывели его из строя; к утру авианосец был затоплен. Самолеты «Хорнета», не видя больше авианосцев, атаковали корабли охранения. После такого поражения Ямамото отказался от высадки на Мидуэе.
В сражении у атолла Спрюэнс принял командование после того как «Йорктаун», на котором находился Флетчер, вышел из строя и затонул. Атаки американской авиации вывели из строя 10 кораблей, в том числе все 4 авианосца. Эта победа создала перелом в морской войне на Тихом океане. Спрюэнса наградили медалью «За отличие по службе».
После Мидуэя Спрюэнса назначили начальником штаба главнокомандующего Тихоокеанским флотом. Нимиц привлек его к стратегическому планированию. В мае 1943 года моряка произвели в вице?адмиралы. В августе 1943 года флагман вернулся к активной деятельности в качестве командующего 5?м флотом.
Летом увеличение числа авианосцев позволило американцам создать мощное быстроходное оперативное соединение, способное действовать в любом районе океана. Комитет начальников штабов в Вашингтоне, исходя из этого, решил, оставив для Макартура целью наступления Новую Гвинею и Филиппины, авианосное соединение использовать в наступлении прямо через центральную часть Тихого океана. Соединение это являлось ядром то 5?го флота Спрюэнса, то 3?го флота Хэлси — номер флота менялся при смене командующего. Задачей его было оккупировать только те острова, которые были необходимы для базирования флота и подавления соседних вражеских аэродромов, и наносить удары в разных участках океана, заставляя противника рассеивать внимание. Первым к выполнению этого плана приступил 5?й флот.
В ноябре вице?адмирал Спрюэнс руководил операцией на островах Гилберта, заведовал высадкой на атоллы Макин и Тарава. Одна из групп 58?го оперативного соединения действовала против неприятельских укреплений на Тараве, пока остров не был взят. К концу декабря на островах Гилберта американцы располагали уже 4 аэродромами, что позволило наступать на Маршалловы острова, из которых были сильно укреплены Милн, Вотье, Малоэлап, Кваджелейн, Джалуит и Эниветок. Мало кто из японцев ожидал, что целью станет центральный остров Кваджелейн. 28 января 1944 года самолеты с авианосцев атаковали этот остров и разрушили аэродром. Следующим утром атаковали Эниветок и за три дня вывели из строя японские военные сооружения. В связи с тактикой обхода островов следовало взять только Кваджелейн и Маджуро, а остальные нейтрализовать. Маджуро был нужен как хорошая якорная стоянка. После усиленной бомбежки 1 февраля войска без сопротивления заняли Маджуро и начали строить аэродром. На Кваджелейне сопротивление десанту, высаженному в тот же день, оказалось серьезнее, но и он был взят 5 февраля. 18 февраля был захвачен после боя остров Энгеби, 20 февраля — Эниветок, 22 февраля — Парри — первые бастионы внешнего оборонительного рубежа Японии.