В 1943 году Витторио поставил картину «Дети смотрят на нас», в которой ощущались неореалистические тенденции. С этого времени началось его многолетнее сотрудничество со сценаристом, писателем Чезаре Дзаваттини. Их первая совместная работа о страданиях заброшенного родителями ребёнка была осуждена властями и официальной прессой. После освобождения Рима от фашистов в сотрудничестве с Дзаваттини были созданы, один за другим, несколько фильмов, вошедших в классику неореализма.
Картина «Шуша» (1946) была посвящена судьбе двух беспризорных мальчиков в послевоенной Италии. На премьере клакёры свистели и улюлюкали, и продюсер поспешил распродать по дешёвке все кинокопии. Через два года обладатели этих копий нажили миллионы: фильм «Шуша» с триумфом прошёл по экранам мира, первым из итальянских картин получив престижную премию «Оскар».
Признанным шедевром мирового кино стала и другая лента Де Сика — «Похитители велосипедов» (1948). История доведённого до отчаяния безработного Риччи вырастала в трагедию вселенского масштаба.
«Стоит ли поднимать такой шум из-за какого-то украденного велосипеда? Сколько может стоить старая, ржавая железка? Разве на таком сюжете может держаться фильм?» — иронизировал один из недалёких рецензентов. Картину обвиняли в пессимизме и безысходности. Исполнителя главной роли, рабочего-металлиста Бредо Ламберто Маджиорани, администрация завода уволила с работы.
А ровно через десять лет на Международном фестивале в Брюсселе «Похитители велосипедов» оказались в числе лучших фильмов всех времён и народов…
«Умберто Д.» (1952) стал любимым фильмом режиссёра. Эту картину о повседневной трагедии одинокой старости Витторио посвятил отцу.
«Если бы мне сказали, что я должен уничтожить все свои фильмы и оставить только один, я бы выбрал „Умберто Д.“, — говорил Де Сика. — Это самая искренняя, самая строгая и самая суровая из моих картин — в ней нет ни одной уступки, ни одного компромисса. В ней — правда жизни».
Фильм вызвал горячие споры. Некоторые критики упрекали автора в пессимистичности и заявляли, что неореализм «стирает грязное итальянское бельё на глазах всего мира».
С начала 1950-х годов Де Сика вновь много снимается. Большие актёрские гонорары были привлекательны. Он создаёт целый ряд ярких, запоминающихся образов в фильмах «Хлеб, любовь и фантазия» (1953) Л. Коменчини, «Генерал делла Ровере» (1959) Р. Росселлини, «Мы так любили друг друга» (1965) Э. Скола.
Правда, чаще ему приходилось играть в незатейливых комедиях. Но чем больше был успех таких картин, тем опаснее становился скрытый за ним компромисс.
В 1954 году режиссёр долго искал актрису на главную роль в фильме «Золото Неаполя». Наконец Де Сика встретился с юной Софией Лорен и сразу почувствовал, что она рождена для этой роли.
Вот где пригодились остроумие, лёгкая рука, огромный актёрский опыт Де Сика. Он поистине наслаждался стихией «комедии по-итальянски». Киноновеллы из «Золота Неаполя» были в числе первых примеров этого жанра.
В 1960 году Де Сика экранизировал антифашистский роман Альберто Моравиа «Чочара». Образ простой итальянской женщины Чезиры, воплощённый Софией Лорен, стал одним из самых ярких, подлинно народных женских образов во всём послевоенном итальянском кино.
Фильмы с участием Лорен щедро финансировал её муж — крупнейший продюсер Карло Понти, и Де Сика с Дзаваттини имели с ним контракт, который продлевался по обоюдному согласию каждые пять лет. Деньги требовались Де Сика не только на собственные проекты. Витторио привык жить на широкую ногу, ему надо было растить детей от двух браков, потом внуков, он всегда помогал родственникам и друзьям. Деньги съедали также налоги и… карточный стол. Единственной страстью режиссёра, кроме кино, была карточная игра, причём часто — ночь напролёт.
Киноведы отмечают, что Де Сика внёс немалый вклад в утверждение жанра «комедии по-итальянски», социально-бытовой комедии, где комическое тесно переплеталось с трагическим. Достаточно назвать «Бум» (1963) с Альберто Сорди, «Вчера, сегодня, завтра» (1963), новеллу «Лотерея» из «Боккаччо-70» (1962) и, конечно, имевший мировой успех «Брак по-итальянски» (1964), в котором блистали София Лорен и Марчелло Мастроянни. Интересна и картина «Подсолнухи» (1969) с участием Лорен и Мастроянни, которая снималась с помощью «Мосфильма» (часть её эпизодов происходит в Советском Союзе). «Подсолнухи» можно назвать народным кинороманом, мелодрамой.