После смерти Годунова Пожарский присягнул царевичу Дмитрию. В продолжение всего его короткого царствования он оставался а тени. Только при следующем царе — Василии Шуйском — Пожарского назначили воеводой, и он получил под начало конный отряд. Верность его в боях с; тушинцами вскоре была замечена. За исправную службу царь пожаловал ему в Суздальском уезде село Нижний Ландех с двадцатью деревнями.
В жалованной грамоте между прочим говорилось: «Князь Дмитрий Михайлович, будучи в Москве в осаде, против врагов стоял крепко и мужественно, и к царю Василию и к Московскому государству многую службу и дородство показал, голод и во всем оскудение и всякую осадную нужду терпел многое время, а на воровскую прелесть и смуту ни на какую не покусился, стоял в твердости разума своего крепко и непоколебимо безо всякие шатости». В 1610 г. царь назначил Пожарского воеводой в Зарайск. Прибыв в эту крепость, он узнал о низложении Шуйского заговорщиками во главе с Захарием Ляпуновым и поневоле вместе со всем городом целовал крест польскому королевичу Владиславу.
Памятник К. Минину и Д. Пожарскому в Москве Но вскоре прошел слух, что московские бояре во всем предались полякам и делают все по их указке, что король Сигизмунд сына своего в Россию не отсылает, а хочет сам царствовать над Русью, двинулся на русские пределы со своей ратью и осадил Смоленск. Тогда по всем русским городам стало подниматься волнение и возмущение. Повсюду говорили, что пора вставать за Отечество и православную веру. Общие настроения выразил рязанский дворянин Прокопий Ляпунов, который писал в своих воззваниях: «Встанем крепко, примем оружие Божие и щит веры, подвигнем всю землю к царствующему граду Москве и со всеми православными христианами московского государства учиним совет: кому быть на московском государстве государем. Если сдержит слово король и даст сына своего на московское государство, крестивши его по греческому закону, выведет литовских людей из земли и сам от Смоленска отступит, то мы ему государю, Владиславу Жигимонтовичу, целуем крест и будем ему холопами, а не захочет, то нам всем за веру православную и за все страны российской земли стоять и биться. У нас одна дума: или веру православную нашу очистить или всем до одного помереть».
В скором времени между Пожарским и Прокопием Ляпуновым установилась крепкая связь. В 1611 г. Пожарский из Зарайска даже ездил выручать Ляпунова, осажденного в Пронске московским войском и запорожскими казаками. Затем он отбил московского воеводу Сунбулова, который ночью попытался захватить Зарайск и уже овладел посадами. После победы, оставив крепость на помощников, Пожарский тайком отправился в захваченную поляками Москву, где начал подготовлять народное восстание. Оно началось стихийно 19 марта 1611 г. Зная, что к столице направились большие силы, прослышав о продвижении Ляпунова из Рязани, князя Василия Мосальского из Мурома, Андрея Просовецкого из Суздаля, Ивана Заруцкого и Дмитрия Трубецкого из Тулы и Калуги, ополченцев из Галича, Ярославля и Нижнего Новгорода, москвичи не стали дожидаться освободителей, а сами взялись за дреколье. Схватка завязалась в торговых рядах Китай-города и быстро распространилась по Москве. На улицах вырастали завалы, закипели кровавые бои на Никитинской улице, на Арбате и Кулишках, на Тверской, на Знаменке и в Чертолье. Чтобы остановить мятеж, поляки были принуждены поджечь несколько улиц. Раздуваемое сильным ветром, пламя к вечеру охватило уже весь город. В Кремле, где заперся польский гарнизон, ночью было светло как днем.
В таких условиях, среди огня и дыма, Пожарскому пришлось сражаться с поляками, имея под началом всего лишь кучку верных ему людей. Рядом со своим домом на Сретенке, на собственном дворе он приказал построить острожец, надеясь продержаться в Москве до прихода Ляпунова. В первый день восстания, соединившись с пушкарями из расположенного поблизости Пушечного двора, Пожарский после ожесточенного боя заставил отступить наемников-ландскнехтов в Китай-город. На второй день поляки подавили восстание во всем городе. К полудню держалась только Сретенка. Не сумев взять острожец штурмом, поляки подпалили окрестные дома. В завязавшемся последнем бою Пожарский был тяжело ранен в голову и ногу и потерял сознание.
Его вынесли из Москвы и переправили в Троице-Сергиеву обитель на лечение.
За три дня боев большая часть Москвы сгорела. Торчали только стены Белого города с башнями, множество почерневших от дыма церквей, печи уничтоженных домов и каменные подклети. Поляки укрепились в Кремле и Китай-городе. Уже после подавления восстания к Москве стали подходить запоздавшие рати первого ополчения. Они осадили Кремль и Китай-город и начали ожесточенные схватки с поляками. Но с первого же дня между вождями ополчения возникли раздоры. Казаки, недовольные строгостями Ляпунова, 25 июля убили его. Предводителями ополчения после этого стали князь Дмитрий Трубецкой и казачий атаман Иван Заруцкий, которые провозгласили наследником престола «воренка» — сына Марины Мнишек и Лжедмитрия II.