Здесь я испытал всякого рода болезни, какие только могут быть…» Из четырех спутников Иеронима двое умерли в Антиохии, двое других пали духом и вернулись в Венецию. Сам Иероним тоже долго был болен, но не изменил своих намерений.
По выздоровлении, около 374 г., изучив греческий язык, он поселился в Халкидской пустыне, где провел пять лет в суровом отшельничестве и ученых занятиях. В это время он писал принесшее ему широкую известность житие египетского отшельника Павла и свой комментарий к книге пророка Авдия. Чтобы преуспеть в последнем начинании, ему пришлось изучить еврейский язык. Он дался ему нелегко. «Какого это мне стоило труда, — вспоминал позже Иероним, — сколько я преодолел затруднений, сколько раз отчаивался, бросал, начинал снова… но, благодаря Бога, теперь я пожинаю сладкий плод горьких семян науки…» И в самом деле, свободное владение тремя языками — еврейским, латинским и греческим — сразу выделило Иеронима среди тогдашних церковных авторитетов Запада, потому что среди них подобная филологическая осведомленность была редчайшим явлением. Тогда же он перевел с греческого на латинский язык (внеся в нее обширные дополнения) историческую хронику Евсевия Памфила по всемирной истории, которая по сей день имеет большое значение при изучении древности.
Жизнь Иеронима в Халкиде не была только кабинетным затворничеством ученого.
Приходилось много работать физически. Он писал в одном из писем: «Ежедневно руками своими и собственным потом стяжаем пропитание себе, помня написанное апостолом: «Кто не работает, пусть не ест»». Но отшельничество все равно доставляло ему величайшее духовное наслаждение. В «Письме к монаху Илиодору» Иероним создал целый гимн пустыне: «О пустыня, зацветающая цветами Христа! О, уединение, где родятся те камни, из которых строится в Апокалипсисе град великого царя! О безлюдье, веселящееся присутствием Господа». Эти письма имели большой успех в Италии и принесли Иерониму первую литературную славу. Впрочем, и ему монашеская жизнь давалась не без труда. В одном из писем он поведал, как трудно было обуздывать ему свою плоть: «И вот я, тот, кто ради страха геенны обрек себя этой тюрьме, я, член общества диких зверей и скорпионов, — часто в мечтах присутствовал в хороводе дев. Лицо было бледно от постов, а ум кипел желаниями; в охлажденном теле и в плоти, умершей еще раньше самого человека, бушевал пожар страстей…»
Конец монашеской жизни Иеронима положила церковная смута, переживаемая в то время Сирией. Здесь шла упорная борьба между православными и арианами, и в Антиохии были рукоположены сразу три архиепископа: Павлин, Мелетий и Виталий.
Раздоры проникли даже в халкидонское уединение. Иероним жаловался в письме к папе Дамасу: «Неутишимый враг последовал за мной в пустыню, так что теперь я в уединенной жизни выношу борьбу еще худшую, чем до поселения в пустыне. С одной стороны, ярится арианское безумство, поддерживаемое охранителями мира. С другой стороны, церковь в Антиохии, разделенная на три партии, стремится захватить и меня в себя». А пресвитеру Марку он писал: «Зачем они называют меня еретиком, когда я соглашаюсь с Западом и Египтом?.. Мне не уступлено ни единого уголка в пустыне. Меня ежедневно спрашивают о моей вере, как будто я вновь родился без веры. Я исповедую, как они желают, — это не нравится им; я подписываю — они не верят мне. У них одно только желание — отделаться от меня. Я готов уйти».
И действительно, вскоре Иероним удалился из пустыни в Антиохию и присоединился к общине Павлина. Последний рукоположил его в пресвитеры. Однако и здесь Иероним пробыл недолго. В 380 г. он уже был в Константинополе, где Григорий Богослов руководил им при изучении Священного Писания. Григорий был большим поклонником Оригена. Иероним тоже примкнул к его школе и принялся переводить на латынь творения знаменитого александрийца.
Из Константинополя он отправился в Рим. Тамошний архиепископ Дамас был известен своей любознательностью к трудным в толковании местам Писания. Никто, лучше Иеронима, сведущего в языках и знакомого с трудами древних и современных толкователей, не был способен просветить его по этой части. Убедившись в глубоких познаниях Иеронима, архиепископ предложил ему стать своим секретарем и заняться давно уже назревшим делом: просмотреть и исправить по греческим и еврейским подлинникам латинский текст Священного Писания.