Личная драма круто изменила и характер Уокера (он превратился в мрачного меланхолика), и его образ жизни. В 1850 году Уильям покинул Нью-Орлеан, совершил путешествие через Панамский перешеек и осел в Сан-Франциско, где с головой вновь ушел в журналистику, приняв предложение своего друга Э. Рандолфа писать статьи в только что основанную им газету «Сан-Франциско геральд», которая ориентировалась на демократов, выражавших интересы рабовладельческого Юга. Именно там Уокера привлекли планы расширения территории Соединенных Штатов в соответствии с популярной тогда теорией «предопределения судьбы».
Несомненно, определенную роль в этом сыграли и честолюбие Уокера, его стремление во весь голос заявить о себе — желание вполне объяснимое, если принять во внимание неповторимую историческую атмосферу в США накануне схватки между Севером и Югом, обстановку стремительной политизации Юга, усиления аннексионистских настроений. В этот период он сблизился с бывшим американским послом в Мадриде, одним из инициаторов покупки или захвата Кубы Соединенными Штатами, Пьером Суле.
Многочисленные проекты покупки Кубы или ее прямой аннексии являлись составной частью плана создания пресловутой карибской рабовладельческой империи, которая по замыслам политиков-южан должна была простираться от Мексики через Антильские острова и страны Карибского бассейна до Колумбии. Это была бы островная империя, включающая Кубу и Пуэрто-Рико, которые предстояло отнять у Испании. Аппетиты рабовладельцев распространялись и на независимые Гаити, Мексику, центральноамериканские страны и часть Колумбии.
Уильям Уокер, сделавший себя диктатором Никарагуа, стал популярным в Соединенных Штатах.
В основе многочисленных флибустьерских экспедиций причудливо переплетались идеи национального освобождения и стремление к аннексии, революционный идеализм (во многом являвшийся отзвуком событий 1848 года в Европе) и страсть к обогащению, мессианство и политический авантюризм. В этот мир политических страстей и амбициозных экономических проектов, вроде распространения американской колонизации по всей Центральной Америке и Мексике, вошел и Уокер.
Первым опытом на поприще аннексионизма для Уокера стала экспедиция в Мексику. В ноябре 1854 года Уокер вторгся с отрядом из нескольких сотен человек на территорию штатов Нижняя Калифорния и Сонора и объявил о создании там нового американского независимого государства, провозгласил себя президентом, создал правительство и даже успел учредить собственный флаг. Все это сопровождалось безудержным грабежом имущества мексиканских крестьян, ремесленников, торговцев и предпринимателей. Несмотря на жалобы мексиканских властей, администрация президента Ф. Пирса снисходительно наблюдала за экспериментами Уокера.
Вскоре, однако, мексиканское правительство собралось с силами, и после нескольких месяцев изматывающих боев и тяжелого отступления в мае 1854 года Уокер с 33 сообщниками перешел границу и сдался американским властям. Отданный под суд за нарушение закона 1818 года о нейтралитете, он, впрочем, вскоре был оправдан и вновь занялся журналистикой.
В марте 1854 года началась Крымская война, неожиданно для Англии принявшая затяжной характер и потребовавшая максимального внимания. Воспользовавшись тем, что у англичан были связаны руки в Крыму, Соединенные Штаты начали активно реализовывать планы по изменению соотношения сил в Центральной Америке и Карибском бассейне.
Наиболее привлекательной целью для аннексионистов стала Никарагуа, где вновь обострившаяся внутриполитическая обстановка создавала чрезвычайно благоприятные условия для осуществления планов по созданию «карибской империи». Все больший интерес к Никарагуа проявлял и Уокер. В декабре 1854 года он подписал соглашение с крупным американским предпринимателем Б. Коулом об организации экспедиции вооруженных колонистов в Никарагуа с целью оказания поддержки либеральной партии.
Так, в обмен на такую помощь никарагуанские либералы обещали выделить Уокеру и его людям 21 тысячу акров плодородных земель и регулярно выплачивать жалованье из казны после завершения военных действий. По требованию Уокера размеры выделяемой земельной площади были увеличены до 52 тысяч акров, а флибустьерам придавался официальный статус колонистов. Как юрист Уокер хорошо понимал, что это помогло бы ему избежать обвинений в нарушении американского закона о нейтралитете.