Ощущая постоянную враждебность со стороны английских дипломатов в Никарагуа, Уокер пытался убедить американских политиков в том, что именно он находится на переднем крае борьбы с английской экспансией. В письме одному из лидеров аннексионистского течения в конгрессе, сенатору С. Дугласу, Уокер указал на многочисленные случаи ущемления американских интересов в Центральной Америке и призвал «наказать Британию за политику прошлую и нынешнюю», а в госдепартамент направил пакет документов о «происках англичан лично против меня и против народа Соединенных Штатов».
Отметим, что в начале эпопеи Уокера в Никарагуа Форин-оффис отнесся к нему довольно снисходительно, усмотрев в «сероглазом посланце предопределенной судьбы» лишь заурядного пирата и авантюриста. Положение изменилось после провозглашения Уокера президентом Никарагуа. Его фамилия все чаще упоминалась в англо-американской дипломатической переписке. Соответственно усиливалось и внимание британской дипломатии к его деятельности.
Разыгрывая антибританскую карту, Уокер вместе с тем попытался заручиться поддержкой некоторых кругов и в самой Англии. Он предпринял довольно неожиданный маневр: направил в Лондон в качестве представителя известного кубинского борца за национальное освобождение Доминго Гойкоуриа. В январе 1856 года Гойкоуриа, которому Уокер обещал оказать помощь в освобождении Кубы от испанцев после окончания кампании в Никарагуа, пошел на подписание договора с ним. «Вы можете убедить британский кабинет, — писал Уокер в инструкциях Гойкоуриа, — что мы не разрабатываем каких-либо планов аннексии, и единственный способ ограничить обширную демократию Севера — это создание мощной и компактной южной федерации, основанной на военных принципах». Таким образом, Уокер пытался сыграть на известной симпатии, которую английское правительство испытывало к политике южных штатов США.
Однако вскоре Гойкоуриа, неудачно выступив в роли посредника, глубоко разочаровался и в мотивах, и в методах политики Уокера и был отозван.
В сентябре 1856 года союзники перешли к решительным боевым действиям против армии Уокера. Серьезную помеху для центральноамериканцев предоставляла эпидемия холеры, внезапно вспыхнувшая в их рядах.
12 октября отряды союзной армии под командованием Хосе Хоакина Моры (брата костариканского президента) атаковали Гранаду и захватили большую часть города. Как писал сам Уокер, они окружили здание американской миссии, обстреляли его и потребовали выдачи Уилера. Однако последний по инициативе Мэрси уже был отозван со своего поста за «недипломатическое поведение» и в марте 1857 года подал в отставку. Тем самым США попытались сохранить свой престиж перед латиноамериканскими странами, а также перед Англией и Францией.
В декабре, после жестокого и ничем не оправданного разрушения Гранады, армия Уокера попыталась пробиться к устью реки Сан-Хуан, где намеревалась воспользоваться своим флотом. Однако весь район был блокирован союзными войсками и английскими кораблями, и после нескольких месяцев ожесточенных стычек Уокеру пришлось отказаться от задуманного. Его армия, превратившаяся к тому времени в горстку измученных и больных людей, 1 мая 1857 года капитулировала, впрочем, на весьма почетных условиях: флибустьер с остатками войска покинул Центральную Америку на корабле, предоставленном по личному указанию президента США Дж. Бьюкенена. Тем самым правительство Соединенных Штатов украло у истинных победителей — центральноамериканцев — плоды их трудной победы.
В англо-американской литературе первая экспедиция Уокера в Никарагуа иногда описывается в подчеркнуто пренебрежительном тоне, как почти забавная история в опереточном духе, а сам Уокер представляется этаким мелушутом, всерьез вообразившим себя новым Наполеоном. По этому поводу р. Хьюстон резонно заметил, что вряд ли стоит всерьез именовать «шутом» человека, на совести которого по меньшей мере 12 тысяч погубленных жизней. Действительно, из армии численностью в 2518 человек Уокер только убитыми и умершими от ран потерял более тысячи. Еще 700 человек дезертировали (некоторые осели в Никарагуа), 250 — попали в плен. Потери же центральноамериканцев были в 4–5 раз большими. По некоторым данным, одна лишь холера унесла от 10 до 12 тысяч жизней.
Авантюра Уокера в Никарагуа имела закономерный финал.
По возвращении на родину Уокер вновь был предан суду по обвинению в нарушении закона о нейтралитете. И снова южане развернули мощную пропагандистскую кампанию в его поддержку, которая увенчалась успехом. Уокер был освобожден под залог в 2 тысячи долларов. Почти сразу же он отправился в поездку по стране, всячески рекламируя свои планы в отношении центральноамериканских стран и энергично собирая средства на новую экспедицию.