До 1480 года Строгановы жили в Новгороде. Один из них — Лука Кузьмич, внук Спиридона, — в 1445 году принимал участие в выкупе Великого князя Московского Василия Тёмного из плена. В 1480 году Новгородская республика погибла, а земли Новгорода перешли к Москве. Фёдор Лукич Строганов уехал из Новгорода в Устюг, где завёл солеварни. В 1497 году у него родился младший сын — Иоанникий, или попросту Аника. Когда Анике исполнилось 18 лет, отец послал его на реку Вычегду. Аника на Вычегде основал соляные промыслы, от которых потом разросся большой город — Сольвычегодск, родовое гнездо Строгановых. В 1545 году Аника получил от Ивана Грозного Жалованную грамоту на вычегодские земли. В Сольвычегодске Аника узнал о богатых солью пермских землях.
Воевода Перми Великой был не прочь сбыть с рук земли ниже Соликамска — труднодоступные и некрещёные. Аника заручился его поддержкой, добыл лжесвидетельства о том, что земли эти пустые, незаселённые, и направил Ивану Грозному челобитную с просьбой отдать эти земли его сыновьям — Якову, Григорию и Семёну. Анике Фёдоровичу было тогда уже 60 лет.
4 апреля 1558 года Иван Грозный дал Жалованную грамоту на пермские земли от 88-й версты по Каме ниже Перми Великой до «Чюсовой реки». Хозяином этих земель был назван Григорий Строганов. Он стал первым владельцем пермских имений Строгановых. Царь обязал Григория на своих землях добывать соль и металлы, а для «бережения от ногайских людей и иных орд» — «горотки ставити». Строганов мог набирать себе любых «неписьменных и нетяглых» людей. И их, и Строганова мог судить только царь, то есть строгановская вотчина становилась «самостоятельным субъектом федерации». Она имела площадь в 3 760 000 га. Строганов мог вести самостоятельную политику по отношению к Сибири и на 20 лет освобождался от всех налогов. По семейному утверждению, на своих новых землях Строгановы сразу отменяли крепостное право.
Оставив Сольвычегодск младшему сыну Семёну, Аника с Григорием и Яковом выехали на Каму. Старость не брала Анику — человека энергичного, жадного, одновременно и доброго, и жестокого, охваченного страстями и вместе с тем богобоязненного, очень напоминавшего характером самого Ивана Грозного (по легенде, Аника утопил в Каме свою дочь, желавшую выйти замуж без отцовского благословения).
В 1558 году на Каме вблизи маленького пермского городища Канкор (его ещё иначе называли Кергедан) Строгановы начали строительство своего первого городка — «плацдарма» для освоения пермских земель. Это было опаснейшее дело — заводить промыслы в диких пермских землях. Дело, которое человеку одному не по плечу. Здесь нужна и божья подмога. И в 1560 году рядом с другим пермским городищем, Пыскором, Строгановы возводят монастырь. Пыскорский монастырь стал вторым на Урале — после Чердынского, основанного в 1472 году. Вроде бы Господь благоволил Строгановым, и в 1564 году они рубят свою крепость-«столицу»: Орёл-городок.
Но пока топоры холопов стучали на Каме, Строгановы активно внедрялись во внутриполитическую жизнь государства. В 1566 году, разобравшись, «куда ветер дует», Строгановы вступили в опричнину и передали ей все свои земли.
Это была игра ва-банк, ведь переменчивый нравом царь мог запросто забрать земли, а безродных хозяев посадить на кол. Но Строгановы сумели сорвать куш. В 1568 году в благодарность за поддержку опричнины Иван Грозный оставил отданные земли в ведении Строгановых, а Якову Строганову дал Жалованную грамоту на всю Чусовую от устья до верховьев и земли по Каме от устья Чусовой до Ласьвинского бора. Жалованная грамота гласит: «Я оже будет так… аз Царь и Великий князь Иван Васильевич всеа Русии Якова Аникеева сына Строганова по его челобитью, пожаловал, велел ему на том пустом месте на Чюсовой реке… у соленого промыслу, где они ныне расол нашли, крепости поделати, и городок поставити, и городовой наряд скорострельный, пушечки и затинные пищали и ручные учинити, и пушкарей, и пищальников, и кузнецов, и плотников, и воротников устроити, и сторожи держать собою для бережения от ногайских людей и от иных орд, и около бы того городка у соленого промыслу варницы и дворы ставити по обе стороны Чюсовые реке, и по речкам, и по озёрам, и до вершин… лес сечи, и пашни пахати, и пожити розчищати, и рыбными угодьи и иными всякими владети, и людей неписьменных и нетяглых называти, а нашей бы казне в том убытка не было…» По этой Жалованной грамоте Строгановы приобрели ещё 4 516 000 га земель.