На закате 10 торпедоносцев атаковали неприятеля и попали в тяжелый крейсер «Пола», потерявший ход. Иоакино, не знавший о присутствии в море британских линкоров, в 20 часов 30 минут выслал на помощь поврежденному тяжелые крейсера «Фиуме», «Зара» и 4 эсминца. В то же время Каннингхэм отправил для ночной атаки все эсминцы. Вскоре он узнал об одиночной неподвижной цели («Пола»), которую принял за линкор, и пошел на сближение. Но когда с другого борта были обнаружены два больших корабля и один маленький, адмирал выстроил боевую линию против этого отряда и открыл огонь линейных кораблей. Не готовые к бою «Зара», «Фиуме» и 2 эсминца были потоплены; затем был найден и добит крейсер «Пола». Догнать поврежденный «Витторио Венето» не удалось, ибо приказ Каннингхэма «всем кораблям, не ведущим бой», отходить на северо?восток, по ошибке восприняли как сигнал общего отхода. На этом сражение у мыса Матапан завершилось.
Наступление Роммеля заставило британские войска уйти к границам Египта. Чтобы задержать противника, следовало перерезать его коммуникации в море. 16 апреля 4 британских эсминца с Мальты истребили итальянский конвой (3 эсминца, 5 торговых судов). Это подтвердило мнение Каннингхэма, что необходимо уничтожать суда в море. Однако Черчилль требовал изолировать Триполи и даже использовать линкор «Бархэм» в качестве брандера. Каннингхэм ограничился тем, что вывел в море весь флот и 21 апреля обстрелял Триполи, но особого ущерба не нанес (был потоплен один транспорт). Чтобы создать значительную угрозу неприятельским конвоям, англичане усилили оборонительное прикрытие Мальты, сосредоточили там легкий крейсер «Дидо» и 6 эсминцев для действий на коммуникациях. Успешно действовали подводные лодки, одна из которых 24 мая потопила лайнер «Конте Россо».
6 апреля 1941 года германские войска вторглись в Грецию. Уже через две недели эвакуация английских войск стала необходимостью. Из?за взрыва транспорта с боеприпасами в день вторжения был разрушен порт Пирей. Пришлось пользоваться малыми гаванями и только в темное время суток, чтобы избежать атак германской авиации. Для эвакуации Каннингхэм использовал все корабли, кроме соединения на Мальте. Удалось вывезти 51 тысячу человек.
После потери Греции в трудном положении оказался Крит. Каннингхэм готовился отразить попытку вторжения. Крейсера и эсминцы постоянно патрулировали севернее острова, для их поддержки в море находились тяжелые корабли. Однако господство германской авиации не позволяло использовать для доставки подкреплений бухту Суда. 20 мая после бомбардировки на Крит был высажен германский воздушный десант. Попытка высадить десант с моря не удалась, ибо 21–22 мая англичане истребили в море конвой с войсками. В ходе поддержки, а затем и эвакуации войск с Крита Средиземноморский флот понес крупные потери от ударов германской авиации. Уцелевшие корабли прибыли в Александрию, почти израсходовав боеприпасы и топливо. Вывезли 18 тысяч человек из 30. Многие корабли получили повреждения. Каннингхэм в донесении отмечал героические действия измученных экипажей и писал: «Но то, что они выдержали, является лучшим показателем их заслуг».
Мальту могла постигнуть судьба Крита. Однако германская авиация была переброшена для подготовки вторжения в СССР. Авианосцы доставили истребители, которые укрепили оборону острова. Итальянцы не помешали англичанам проводить конвои на Мальту и в Александрию. Самолеты и подводные лодки успешно действовали на итальянских коммуникациях.
Однако вскоре положение ухудшилось. С сентября до конца года через Гибралтар прошли на Средиземное море 26 германских подводных лодок. Одной из первых их жертв стал «Арк Ройял»; торпедированный авианосец затонул во время доставки самолетов на Мальту. 25 ноября подводная лодка потопила линкор «Бархэм», были потоплены либо повреждены другие корабли. 19 декабря 1941 года итальянские боевые пловцы подорвали в гавани Александрии оба английских линкора. В довершение несчастий на Сицилию возвращались германские бомбардировщики.
Все эти проблемы, а также вступление в войну Японии вновь поставили на повестку дня вопрос об уходе англичан из восточного бассейна Средиземного моря. Однако и в 1942 году корабли Каннингхэма продолжали выполнять свой долг. Основными задачами были доставка снабжения для Мальты и Армии Нила и нарушение неприятельских коммуникаций с Африкой. Но у адмирала не было достаточно сил для решения всех задач. В январе итальянский флот провел в Африку 2 конвоя, и Роммель получил возможность перейти в наступление, оттесняя английские войска к границе Египта. Потеря аэродромов в Киренаике осложнила обеспечение доставки конвоев на Мальту. Итальянцы провели под прикрытием линкоров конвой в Триполи. Каннингхэму не с чем было выйти в море, как это бывало ранее. В марте адмирал все же решил помешать неприятелю доставить подкрепления в Африку и послал 3 легких крейсера и 10 эсминцев контр?адмирала Вайэна, но флагманский крейсер потопила подводная лодка, другие корабли подверглись атаке авиации, а британские ВВС не смогли воспрепятствовать движению конвоя. Полученные подкрепления позволили Роммелю вторгнуться в Египет. Совсем тяжелым стало и положение Мальты. Однако решать эти проблемы пришлось преемнику Каннингхэма, получившего новое назначение.